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文章分享 | 浅谈生物技术在育种中的应用及趋势
知识/政策规划
2022-05-17
今年的中央1号文件明确指出要启动农业生物育种重大项目，农业部也正式出台《农业用基因编辑植物安全评价指南》，这些信号充分说明了以转基因和基因编辑为代表的生物技术将很快应用于我国种业。对于这种情况，不少育种家既兴奋(有利器可用，育种会更精准)，又焦虑(不知未来对自己影响几何)。我们也经常遇到询问生物技术如何应用于育种的问题，现就个人的一点肤浅理解，谈一谈生物技术的应用场景及其影响。
生物技术应用于育种的场景
生物技术一般指转基因和基因编辑技术，但基因测序，分子育种，和双单倍体技术等都可以算生物技术。与常规育种相结合，生物技术在以下方面将起到重要作用：
- 转基因增加优异特性
转基因通过农杆菌介导或基因枪等方式，把一个或几个外源(如细菌来源)的基因转入到作物品种中。由于转入的是外源基因，其效果受到作物自身基因的影响小，因此转基因的普适性比较好，转到不同品种中都能表达相应的特性，可以说是一种芯片级的应用。但也因为转入了外源基因，监管非常严格，要确认转入的基因以及对基因组造成的变化不会产生对人类和环境有毒有害的物质。目前常见的转基因主要是抗虫和抗除草剂两个性状，要发现和审批新的转基因，难度非常大。转基因主要在玉米、大豆、棉花和油菜等作物上应用。我国最早批准了转基因在棉花和木瓜上的应用，应该很快会放开玉米和大豆上的应用。
- 基因编辑实现精准变异
基因编辑能够精准的编辑目标基因，以消除或增强相关基因的功能，从而达到改变相关性状的目的。经历十多年的努力，基因编辑从早期的锌指蛋白和TALEN技术已经发展到CRISPR技术，应用门槛不断降低。虽然实现编辑的过程还需要转基因的手段，但通过后代筛选，可以实现产品中没有转基因成分，因此对基因编辑产品的监管要比转基因放松不少。基因编辑的应用比较广泛，国际市场上已有包括防褐变的蘑菇，土豆，高油酸大豆、高GABA含量的番茄，我国科学家也成功研发出了抗白粉病的小麦，带香味的玉米等。科迪华公司(前杜邦先锋)在基因编辑领域布局早，已在多种作物多个性状上开展研发，预计很快将推出抗大斑病的玉米等基因编辑产品。
图1：杜邦先锋公司的基因编辑研发管线 (图片来源：科迪华网站)
- 单倍体缩短育种周期
大部分作物(水稻、玉米、大豆等)都是二倍体，也有不少是多倍体(如小麦，油菜等)。单倍体育种通过花药培养或诱导系产生只有正常作物一半基因组的个体，再实现基因组加倍，从而快速生成纯合的育种材料。常规的育种过程需要6-8代才能达到的效果，用单倍体育种2-3代即可实现。玉米单倍体育种主要通过诱导系进行，可以实现大规模工业化生产。国内和国际上近期都有通过转化诱导系，使其含基因编辑载体，从而通过授粉即可对其它品种进行基因编辑，后代再加倍后得到纯合的突变材料，进一步降低了基因编辑应用的门槛。
- 标记辅助提升筛选精度
分子标记育种3.0时代的重要技术。通过鉴定与重要目标性状(如抗病性)紧密连锁的DNA分子标记，可以在试验室进行育种材料的筛选。一般而言，如果标记可靠，DNA水平上的鉴定(不受环境影响)比田间鉴定要更准确。分子标记的发展也经历了RFLP，SSR和SNP等不同阶段，SNP标记检测因其操作简单，重复性好，并且可与自动化技术相结合实现低成本和高通量筛选，已经成为分子育种的主流技术。要获得可靠的分子标记，需要大量的前期基础工作，包括群体材料创建和性状定位等。学术界有不少已发表的基因和分子标记可以应用，但需要注意不同遗传背景中相关标记和基因未必与性状一直紧密关联，可能会出现标记和基因虽然存在，但性状没有表现出来的情况。因此，分子标记须与后续田间筛选相结合。
- 定向改良加速性状应用
顾名思义，定向改良是指定向改变育种材料一个或几个性状。比如某个材料产量不错，但抗病性不好，育种家通过将其与抗病材料杂交后再回交5-6代的方式，可筛选出抗病性好但又保留原有优势的品种。与传统回交方法相比，应用分子标记辅助可以加速回交改良的过程。通过全基因组标记筛选回交后代，3次回交即可能选到回复率超过99%的后代，从而加速育种进程。定向改良的一个主要应用场景是把转基因性状整合到育种材料中。通过审批的转基因事件很少，原始的含有转基因性状的玉米品种(供体)农艺性状一般都不是很好，所以要通过回交的方式把转基因性状整合到骨干自交系(受体)中。在性状整合过程中，既要保持有目标转基因性状，又要尽可能少引入其它受体的遗传物质。因此目标基因的分子标记和全基因组标记都是必不可少的。
- 全基因组选择降低田间成本
全基因组选择是指通过全基因组水平上的分子标记与表型数据相结合，通过AI机器学习或统计建模等方式建立预测模型。运用该模型，育种家只需提供育种材料或杂交种的基因型数据，系统就可以模拟预测其田间表现。如果模型准确，可以根据预测的结果进行筛选，从而大大减少田间筛选的工作。也可以省去一些测试环节，直接进入高级试验，节省育种周期。此外，全基因组选择可以对大量的杂交组合先进行预测，再选择优良的组合进行田间测试和筛选，相比于传统育种，在同等资源消耗前提下，基因组选择能得到比传统育种更好的品种(更高的遗传增益)。
图3：传统表型选择与基因组选择 (图片来源：Wallace etc, 2018)
生物技术在我国种业应用的趋势
生物技术在国外已经应用多年，对育种效率的提升是明显的。因此，随着我国种业对基因编辑和转基因的开放，可以预料到这些技术会快速应用和推广开。未来应该会出现以下技术应用的趋势：
- 玉米转基因快速普及
杭州瑞丰的霍玉刚总经理预测，转基因技术开放后，3年左右普及率会达到60%。我个人非常认同这个趋势，也许5年左右普及率可能会达到90%。未来的玉米(和大豆)品种，如果没有转基因，应该是很难找到市场的。有远见和有实力的种业公司已经开始布局转育转基因材料，相信有不少转基因品种也在审定阶段。而中小型种业公司更应该抓紧时间，尽早开展相关转育工作。
- 多个转基因性状叠加将成为主流
市场上已获得安全证书的转基因包括抗除草剂和抗虫两类，未来会有更多的转基因获批，包括不同作用模式的抗虫和抗除草剂基因，以应对将出现的抗性杂草及害虫群体的变迁(国外已经出现)。孟山都公司高端的产品叠加了8个转基因性状。如何快速实现多性状叠加比想象中的难度要大不少，后续有机会再详细介绍。
- 基因编辑成为常规手段
随着基因编辑门槛降低，也有不少公司提供专业化的基因编辑服务，不少种业公司都有能力将基因编辑技术应用于育种中，对一些重要性状进行精准的改良。基因编辑改变的是少数内源基因，在不同品种中可能因为遗传背景不一样，而导致编辑效果不一致，脱靶效应也可能不一样。因此基因编辑需要与常规育种紧密结合，通过大量后代筛选和测试，才能形成生产上可用的新品种。
- 分子标记大规模应用
全基因组标记和目标性状的分子标记在品种保护、材料分类、辅助筛选，定向改良以及模型预测等方面将发挥巨大作用。随着测序技术和标记检测技术成本进一步下降，可以预料分子标记将更大规模应用于育种众多环节。
- 基因组选择提升育种水平
未来育种田间测试的成本不仅不会下降，反而会不断升高，全基因选择将被更多的育种家采用。对通过单倍体技术产生的育种材料进行全基因组选择是一个很好的应用场景，可以快速筛选大量的杂交组合，提升品种的遗传增益。未来的品种都带将有转基因和生物技术性状，因此育种还将回归到底盘品种的竞争。
大数据与生物技术的结合
生物技术与大数据是天然结合的，高通量测序催生了生物信息作为一门学科的产生。在育种上，生物技术的应用首先产生了大量的数据，如全基因组测序，分子标记，单倍体基因型检测，转基因和基因编辑检测等，因而也需要处理好这些大数据才能应用好生物技术。应用人工智能对大数据进行分析和挖掘，将会加速生物技术的的应用，更好的培育育种底盘品种，更快的整合多种转基因性状，预测性状、品种和环境之间的互作，为基因编辑提供靶标并检测编辑效果等。大数据与生物技术的结合，将使育种变得精准可预测，是育种4.0时代的核心竞争力。
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